組胺是一種廣泛分布的生物胺，是中樞神經系統中的神經遞質，也是免疫系統、腸道和皮膚中的重要信號分子。組胺在人體中廣泛存在，由肥大細胞、腸嗜鉻樣細胞和神經元等細胞分泌，參與一系列重要生理過程的調節，包括過敏反應、胃酸分泌、覺醒和炎癥反應等。許多組胺功能由 G 蛋白偶聯組胺受體介導，其中包括四個成員，H1R、H2R、H3R 和 H4R。
事實上，長期以來人們一直認為組胺釋放引起的炎癥反應是由組胺 H1 受體介導的，而 H1 受體拮抗劑（通常稱為抗組胺藥）多年來一直用于治療過敏。常用的組胺H1受體拮抗劑，如苯海拉明、異丙嗪、氯苯那敏等，是目前應用最廣泛的非特異性抗過敏藥物。此外，H2受體拮抗劑，如西咪替丁、尼扎替丁、雷尼替丁等，被廣泛用于抑制胃酸過度分泌，治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食管反流、胃灼熱等消化性潰瘍病。此外，H3R拮抗劑匹特里贊特（Waxx?）已獲批用于治療發作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暫停（Ozawade?）。組胺受體激動劑的藥物開發進展則相對滯后。H1R的激動劑在理論上有可能調節神經系統的認知、覺醒等功能，但在外周組織中有促炎作用，目前定位的困難使其難以作為相關疾病的藥物進行開發。H2R的激動劑則被研究發現有可能用于急性髓性白血病的治療。H3R集中分布于神經系統，其激動劑不會在外周組織中引起副作用，因此很有潛力作為相關神經系統疾病如強迫性障礙的藥物。H4R的激動劑也具有促炎作用，但用于疾病治療的可能性有待于進一步研究。
2024年9月27日，中國科學技術大學龔為民課題組與山東大學孫金鵬課題組合作在Nature Communications雜志在線發表了題為Structural basis of ligand recognition andactivation of the histamine receptor family的研究論文，系統報道了在內源性組胺或其他合成配體存在下，四種組胺家族受體亞型與四種不同的下游 G 蛋白復合的九種低溫電子顯微鏡 (cryo-EM) 結構。該研究為理解所有四種組胺受體的配體識別和 G 蛋白偶聯提供了一個結構框架，這可能有助于合理設計針對這些受體的配體。
圖 組胺受體與相應 G 蛋白復合體的整體結構
研究人員發現在組胺結合的H1R-Gq、H2R-Gs/q、H3R-Gi和H4R-Gi復合物中，酸性殘基D3.32在組胺識別中起著關鍵作用，正如許多G蛋白偶聯受體（GPCRs）在識別生物胺類分子時一樣。同時，所有組胺受體的兩個疏水殘基Y/V3.33和Y6.51與組胺相互作用。D3.32-Y/V3.33-Y6.51基序在所有組胺受體中共享，表明該基序在組胺識別中起著關鍵作用。有趣的是，組胺在H3R和H4R的配體口袋中的結合方向與在H1R和H2R中的觀察結果相反，這源于咪唑環旋轉了約180°。進一步的結構和序列比較以及突變研究發現，H1R和H2R的TM6中保守的F6.52X2F6.55和H3R與H4R的TM7中的F7.39X3W7.43是決定這些不同結合方向的關鍵因素。結構比較顯示，H1R和H2R的配體結合口袋與H3R和H4R的明顯不同。H1R和H2R中存在兩個特定口袋（正構口袋和次級結合口袋），而H3R和H4R中則存在三個特定口袋（正構口袋、次級結合口袋以及跨膜亞口袋）。這些口袋中的殘基差異可以用于設計特異性靶向組胺受體成員的配體。此外，結構和藥理學分析表明，immethridine（H3R選擇性配體）剛性吡啶環與 H3R 中 L4017.42的特異性相互作用是其對 H3R 而非 H4R 選擇性的關鍵決定因素。H3R 中的 L4017.42與 H4R 中的 Q3477.42之間的序列差異也可以用于設計專門靶向 H3R 或 H4R 的配體。
此外，研究人員發現在H2R胞質側的ICL3是Gs/Gq耦合差異的決定因素。一個有趣的后續問題是，不同的組胺受體成員如何選擇性地與Gs或Gi/Go蛋白耦合。研究人員通過更深入的結構和藥理學分析發現，H2R的TM5與Gs更緊密的結合方式，以及H3R和H4R的R34.54-F/V6.25-R6.29基序與Gi/Go的獨特相互作用，是不同組胺受體成員之間Gs和Gi/o選擇性的基礎。此項研究不僅可以進一步加深我們對整個組胺受體家族配體識別、激活及G蛋白耦合機制的理解，還可能有助于設計選擇性靶向組胺受體家族成員的配體。
中國科學技術大學龔為民教授、山東大學孫金鵬教授、肖鵬教授和中國科學技術大學特任副研究員張旋（現University of Pittsburgh博士后）為該論文的共同通訊作者，中國科學技術大學張旋博士、劉桂兵博士、山東大學博士生鐘亞妮、張茹，山東大學碩士生楊傳承為本論文共同第一作者。此外，本研究中冷凍電鏡數據在中國科學技術大學冷凍電鏡中心收集，冷凍電鏡中心高永翔博士也為該工作作出了重要貢獻。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52585-y
（合肥微尺度物質科學國家研究中心、科研部）
