抑癌基因TP53（編碼p53蛋白）通常發(fā)揮腫瘤監(jiān)查功能，TP53基因突變后轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗颍嵌喾N腫瘤發(fā)生發(fā)展的驅(qū)動因素。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部免疫調(diào)節(jié)與免疫治療重點實驗室魏海明教授課題組發(fā)現(xiàn)，p53可以直接調(diào)控免疫細(xì)胞的發(fā)育、分化與功能，在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。p53突變導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素34（IL-34）,IL-34代謝重編程腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，進而抑制CD8T細(xì)胞的抗腫瘤免疫。研究成果于2024年9月24日以“Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation”為題，在線發(fā)表于Immunity雜志。本研究揭示了p53調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)鍵機制，并為p53突變的肝癌提供了精準(zhǔn)免疫治療的潛在靶點。

圖1 p53突變促進腫瘤免疫逃逸

該研究首先通過構(gòu)建p53野生型和p53突變型的小鼠自發(fā)肝癌模型，結(jié)合轉(zhuǎn)錄組測序和單細(xì)胞測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)p53突變的肝癌會顯著上調(diào)IL-34的表達，敲除Il34可以明顯抑制肝癌的進展并延長小鼠的生存時間。進一步探索發(fā)現(xiàn)，p53直接轉(zhuǎn)錄抑制Il34，p53突變會導(dǎo)致腫瘤干細(xì)胞分泌IL-34,促使腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)聚集在腫瘤干細(xì)胞的周圍。另一方面，IL-34還會上調(diào)TAM中CD36的表達，增強TAM對于脂質(zhì)的攝取并轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸x模式，從而使得TAM獲得促腫瘤的表型，進而抑制CD8T細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。最后該研究還嘗試將阻斷IL-34-CD36軸和PD-1抗體進行聯(lián)用治療p53突變的腫瘤，發(fā)現(xiàn)單獨的PD-1抗體治療對于p53突變腫瘤效果不明顯，而聯(lián)合治療則可以發(fā)揮強大的抗腫瘤效應(yīng)。該研究表明，對TP53基因突變的癌癥患者來說，阻斷IL-34信號可能是一種有效的個性化免疫療法。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部免疫調(diào)節(jié)與免疫治療重點實驗室魏海明教授為本文通訊作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院、生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部博士后粘志剛和博士生竇瑩超為本文第一作者。該研究獲國家自然科學(xué)基金、CAMS創(chuàng)新基金和中國博士后基金等經(jīng)費支持。

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（生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部）