抑癌基因TP53（編碼p53蛋白）通常發揮腫瘤監查功能，TP53基因突變后轉變為癌基因，是多種腫瘤發生發展的驅動因素。中國科學技術大學生命科學與醫學部免疫調節與免疫治療重點實驗室魏海明教授課題組發現，p53可以直接調控免疫細胞的發育、分化與功能，在腫瘤免疫微環境中發揮重要作用。p53突變導致腫瘤干細胞分泌白細胞介素34（IL-34）,IL-34代謝重編程腫瘤相關巨噬細胞，進而抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫。研究成果于2024年9月24日以“Interleukin-34-orchestrated tumor-associated macrophage reprogramming is required for tumor immune escape driven by p53 inactivation”為題，在線發表于Immunity雜志。本研究揭示了p53調控腫瘤免疫微環境的關鍵機制，并為p53突變的肝癌提供了精準免疫治療的潛在靶點。

圖1 p53突變促進腫瘤免疫逃逸

該研究首先通過構建p53野生型和p53突變型的小鼠自發肝癌模型，結合轉錄組測序和單細胞測序技術，發現p53突變的肝癌會顯著上調IL-34的表達，敲除Il34可以明顯抑制肝癌的進展并延長小鼠的生存時間。進一步探索發現，p53直接轉錄抑制Il34，p53突變會導致腫瘤干細胞分泌IL-34,促使腫瘤相關巨噬細胞(TAM)聚集在腫瘤干細胞的周圍。另一方面，IL-34還會上調TAM中CD36的表達，增強TAM對于脂質的攝取并轉變為脂肪酸氧化代謝模式，從而使得TAM獲得促腫瘤的表型，進而抑制CD8T細胞的抗腫瘤免疫反應。最后該研究還嘗試將阻斷IL-34-CD36軸和PD-1抗體進行聯用治療p53突變的腫瘤，發現單獨的PD-1抗體治療對于p53突變腫瘤效果不明顯，而聯合治療則可以發揮強大的抗腫瘤效應。該研究表明，對TP53基因突變的癌癥患者來說，阻斷IL-34信號可能是一種有效的個性化免疫療法。

中國科學技術大學生命科學與醫學部免疫調節與免疫治療重點實驗室魏海明教授為本文通訊作者，中國科學技術大學附屬第一醫院、生命科學與醫學部博士后粘志剛和博士生竇瑩超為本文第一作者。該研究獲國家自然科學基金、CAMS創新基金和中國博士后基金等經費支持。

文章鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00415-1

（生命科學與醫學部）