危險信號分子（DAMPs）是細胞因損傷或應激產生的內源信號分子，在介導固有免疫和炎癥反應中發揮重要作用。盡管這些內源性分子在穩態狀態下不會誘導炎癥反應，但是當機體遭受損傷、應激后，其分布、濃度或理化性質會發生改變，從而轉變成DAMPs并被免疫系統感應并促進固有免疫應答和炎癥發生。近年來的研究發現DAMPs及其介導的炎癥反應在多種重大慢性疾病的發生發展中起關鍵作用。因此，對DAMPs及其誘導的炎癥反應的深入理解不僅有助于揭示免疫應答的本質，也有助于發展新的免疫療法。

4月10日，中國科學技術大學周榮斌教授團隊受邀在Immunity創刊30周年特刊上發表題為“DAMPs and DAMP-sensing receptors in inflammation and diseases”的綜述，系統總結了DAMP的形成途徑、分子特征、調控及感應機制，并討論了靶向危險感應受體的治療策略，并對DAMP相關研究中的關鍵問題進行了梳理和展望。

DAMP的形成、感應及效應

1.DAMP的形成途徑

在靜息狀態下，內源分子作為機體的組成部分，處于免疫豁免狀態，并不誘導炎癥反應。但是，在細胞遭受損傷或應激時，一些內源分子發生位置、濃度或理化性質的改變，轉變成可被免疫系統感應DAMPs。位置改變使得一些內源分子失去細胞/細胞器膜的保護或免疫耐受的環境，從而使其具有促炎作用。例如，ATP、內源性核酸等內源性分子從胞內轉移至胞外，可被一些免疫受體識別并促進炎癥反應。細胞器內的一些內源性分子在遭受應激時會被釋放到細胞質，從而激活胞內的免疫受體。此外，一些內源分子的跨器官運輸可以使其從耐受組織或器官進入不耐受的組織或器官，進而誘導炎癥反應。內源分子的性質改變包括物理性質和化學性質的改變。在高濃度、低流速的情況下，體液中的某些分子，比如尿酸、膽固醇等，易析出結晶并通過激活NLRP3炎癥小體促進炎癥反應。另外，內源分子的降解、錯誤折疊、修飾可導致其化學性質的變化從而獲得促進固有免疫應答和炎癥反應的能力。有些內源分子的促炎活性與其濃度相關，例如蛋白聚糖、脂肪酸等，在低濃度下不會誘導炎癥反應，而高濃度時則被機體視為危險信號。

2.DAMP的分類

按照分子特征，可將DAMP分為五類：核酸、蛋白質、離子、聚糖、代謝產物。核酸類DAMP主要包括細胞核或線粒體釋放的DNA以及丟失保護性結構的RNA，他們可被胞漿中的DNA感受器cGAS、AIM2、RIG-I等受體識別。蛋白質和多肽類DAMP主要包括細胞死亡或者應激后釋放的HMGB1、組蛋白、糖蛋白、α-MSH多肽等。細胞內鉀離子、氯離子和鈣離子等離子的變化也可作為一種危險信號，被NLRP3等受體感應從而激活固有免疫和炎癥反應。聚糖類DAMP多數分布于細胞外基質，可被TLR、CD44、RAGE等受體識別介導炎癥反應。代謝類DAMP，包括脂類、糖、核酸的代謝產物，其積累可作為危險信號誘導炎癥反應的發生。綜上，DAMP分子特征的多樣性一方面保障了DAMP作為警報信號的即時性，另一方面，也使得在炎癥反應中的病理機制更加復雜多變。

3.DAMP的來源

DAMPs在炎癥反應和組織修復中都發揮關鍵作用，因此其產生須受到嚴格調控，以應對損傷中的復雜情況。近年來，多項細胞進程被發現與DAMP的產生密切相關。細胞壞死、焦亡、鐵死亡導致的胞內物質泄漏可將胞內物質暴露在環境中，從而可與受體作用，誘導炎癥反應。內質網、核糖體、線粒體等細胞器遭受應激和損傷后也能產生一些DAMPs分子從而促進炎癥反應。細胞內的代謝失調可導致胞內核酸、未折疊蛋白、糖代謝產物等DAMPs的堆積。綜上，穩態失衡或死亡的細胞可產生并釋放大量的內源分子，探明其中關鍵的DAMP分子及其影響炎癥和疾病的機制具有重要的科學和臨床意義。

4.DAMP感應及其在炎癥性疾病中的作用

DAMP通過作用于危險感應受體以活化炎癥信號通，因此，在DAMP介導炎癥反應的過程中，危險感應受體是非常關鍵的環節。起初，科學家發現負責識別病原相關分子模式（PAMP）的模式識別受體（PRR）也可以識別DAMP，例如：Toll樣受體可以識別HMGB1，microRNA等；C型凝集素受體可識別聚糖、SAP130、F-actin；RIG-I樣受體可識別內源的RNA；DNA感受器識別內源DNA。NLRP3是NOD樣受體家族的成員，可以感應和識別多種DAMP分子，包括氧化的線粒體DNA、組蛋白、離子流動、脂代謝產物、結晶、蛋白斑塊等，介導炎癥小體活化。這些模式識別受體的活化將引發下游信號通路的活化，產生IL-6、IL-1β、I-IFN等細胞因子，促進神經退行性疾病、代謝性疾病、腫瘤等疾病的發生和發展。隨著近年來學界對危險感應受體的深入研究，一些新的受體，例如GPCR、ZBP1等，也被發現可以作為危險感應受體識別DAMP并介導炎癥反應，同樣也在一系列重大疾病中扮演重要角色。

危險感應受體對DAMP的識別

5.靶向危險感應受體的治療策略

由于危險感應受體對多種重大疾病的發生發展具有促進作用，因此抑制危險感應受體有可能為這些重大疾病提供新的干預策略。臨床前研究發現，多種NLRP3特異性抑制劑對阿茲海默癥、二型糖尿病、痛風等疾病都具有良好的治療效果；靶向cGAS的拮抗劑在小鼠的AGS綜合征疾病模型中具有顯著的治療效果；Toll樣受體拮抗劑可緩解肝損傷、動脈粥樣硬化等疾病的癥狀。盡管靶向危險感應受體的拮抗劑在動物實驗中取得了許多可喜的結果，但進入臨床研究的藥物仍然非常缺乏。一些NLRP3的抑制劑已經進入了臨床研究階段，比如colchicine、 ZY-IL1、OLT1177等。此外，靶向TLR4、TLR7等受體等的藥物也在臨床研究中顯示了一定的療效。盡管靶向危險感應受體的臨床干預具有很大的發展潛力，但目前尚在起步階段。

本綜述提出了內源性分子轉變成DAMP的三種途徑，系統梳理了DAMPs的分類，來源及感應機制，并對該領域內亟需解決的問題和未來的重點研究方向進行了展望，有助于激發和推動該領域的基礎和應用研究。

原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(24)00098-0

（生命科學與醫學部、科研部）