自然殺傷細胞（Natural killer cells，NK細胞）是腫瘤的“職業殺手”，在抗腫瘤免疫治療上發揮舉足輕重的作用，但是在腫瘤微環境中NK細胞的抗腫瘤功能受到嚴重挑戰，大部分晚期腫瘤都能逃避NK細胞的殺傷，急需弄清機理，尋找恢復NK細胞功能的新方案。

中國科學技術大學微尺度物質科學國家研究中心和生命科學與醫學部魏海明教授、鄭小虎教授和田志剛教授課題組，與中國科學技術大學化學與材料科學學院黃光明課題組以及安徽醫科大學第一附屬醫院錢葉本主任合作，發現腫瘤組織微環境NK細胞丟失表面膜突起，無法識別腫瘤細胞，失去了抗腫瘤功能。他們還創建了一種“單個免疫細胞膜質譜檢測技術”，揭示NK細胞膜主要組分鞘磷脂的丟失是NK細胞丟失表面突起主要原因。研究成果2023年3月23日以“Tumors evade immune cytotoxicity by altering the surface topology of NK cells”為題，在線發表于《自然·免疫》（Nature Immunology）雜志，本研究揭示了一種腫瘤免疫逃逸的新機制,為基于NK細胞的腫瘤免疫治療提供了新思路與新靶標。

該研究利用透射與掃描電鏡技術，能夠清晰看到正常組織和腫瘤組織微環境NK細胞膜的拓撲學形態有明顯區別，正常NK細胞膜表面存在豐富突起，而腫瘤組織微環境NK細胞膜表面異常光滑，突起明顯丟失（圖1）。

圖1 外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞表面呈現豐富的膜凸起（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞表面異常光滑，膜凸起丟失（右）。

進一步探索發現，正常NK細胞利用膜突起識別和抓取腫瘤細胞，并促使細胞間相互作用，形成“免疫突觸”，發揮殺腫瘤作用。這種免疫突觸是NK細胞與腫瘤細胞形成的細胞間特殊結構，NK細胞通過免疫突觸釋放顆粒酶溶解殺傷腫瘤細胞。然而，晚期腫瘤患者腫瘤組織微環境NK細胞突起丟失，無法識別腫瘤細胞，不能形成免疫突觸，從而失去殺傷腫瘤細胞的能力（圖2）。

圖2外周血和肝臟組織來源的正常NK細胞利用膜突起與腫瘤細胞形成“免疫突觸”結構（左、中），而腫瘤組織微環境NK細胞缺失膜突起，未能形成（右）。

他們還創建了“單個免疫細胞膜質譜檢測技術”，發現腫瘤微環境NK細胞的膜成分發生改變，主要是鞘磷脂的含量顯著降低，并證實腫瘤微環境的絲氨酸代謝失調是導致鞘磷脂下降的主要誘因。使用靶向鞘磷脂酶的抑制劑能夠顯著提高腫瘤微環境NK細胞膜鞘磷脂的含量，恢復突起形成，提高腫瘤細胞識別以及殺傷能力。靶向鞘磷脂酶的干預方式聯合免疫檢查點阻斷劑，起到協同抗癌的效果。

該研究從全新的細胞膜拓撲學角度詮釋了腫瘤來源NK細胞功能絮亂和免疫逃逸的新機制，也為提高NK細胞的免疫治療提供新策略。

合肥微尺度物質科學國家研究中心、生命科學與醫學部、化學與材料科學學院魏海明教授、黃光明教授、鄭小虎教授和田志剛教授為本文通訊作者，鄭小虎教授與中國科學技術大學附屬第一醫院、中國科學技術大學化學與材料科學學院侯壯豪為第一作者，安徽醫科大學第一附屬醫院普外科錢葉本主任等參與重要研究工作。該研究獲國家自然科學基金、科技部和安徽省自然科學基金等經費支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-023-01462-9

（合肥微尺度物質科學國家研究中心、生命科學與醫學部、化學與材料科學學院、科研部）