我校朱書教授團隊在腸道免疫研究中取得新進展，并對GSDMD在食物耐受中的功能進行了新的解讀，該成果于6月15日以題為Gasdermin D licenses MHCII induction to maintain food tolerance in the small intestine的研究論文發表在國際知名期刊《Cell》上。
GSDMD蛋白作為介導細胞焦亡（pyroptosis）的關鍵執行蛋白，近些年來受到了領域內學者們的廣泛關注。當細胞受到病原相關分子模式（PAMPs）和損傷相關分子模式（DAMPs）的刺激時，細胞內的信號感受器會以炎癥小體（inflammasome）依賴或非依賴的方式激活caspase-1/4/5/8/11對GSDMD的N端切割產生p30片段進而上細胞膜成孔引發細胞焦亡和炎性因子釋放。這些功能主要是在髓系細胞中進行探索時被發現，而在生理狀態下，GSDMD在多種組織器官中都有著廣泛表達，并且作為gasdermin家族的成員，GSDMD在腸道尤其小腸也有著極高的表達量，GSDMD的非焦亡功能以及在腸道發揮什么具體的生理作用也因此成為了亟待探索的科學問題。
研究人員首先針對生理狀態下各個組織細胞的GSDMD進行了蛋白印跡檢測，發現檢測的各組織樣品中只有在小腸的上皮細胞（IEC）中能檢測到一條大約13kD大小的剪切帶，進一步探索發現這一條剪切帶來自GSDMD的N端并且是由食物抗原激活十二指腸IECs中的CASPASE-3/7切割GSDMD的88位天冬氨酸（人源GSDMD是87位）產生的。通過免疫熒光染色以及RNA-seq等實驗手段，研究組發現N13片段會入核誘導前端小腸IEC的二類分子表達水平。通過單細胞RNA測序等手段，研究人員發現N13片段缺失造成IEC二類分子下降會進一步導致Tr1細胞減少。由于Tr1細胞也被認為是誘導食物耐受的關鍵細胞之一，研究人員猜測N13片段最終會參與誘導食物耐受。為此，研究人員針對多種基因表達背景小鼠構建了兩組食物耐受模型：花生提取物誘導的花生過敏模型以及OVA誘導的遲發型超敏反應模型，最終證實GSDMD在腸道的生理功能之一是參與構建宿主食物耐受。
該工作詳細闡述了GSDMD在前端小腸中會在食物誘導下形成一個N13片段，該片段在核孔復合物幫助下入核并輔助增強了STAT1對Ciita的轉錄調節，使IEC的二類分子表達增加，從而誘導Tr1的上調，最終促進食物耐受形成，為食物過敏的治療手段提供新思路。
中國科學技術大學的博士研究生何愷鑫、萬婷婷、王德財和胡冀同學為本論文的共同第一作者。該工作得到了科技部、國家基金委和中國科學院的資助。
圖1：GSDMD分子在不同細胞中應對病原以及食物抗原，通過產生不同的剪切形式，上膜打孔或入核參與轉錄分別誘導免疫激活或免疫耐受，體現了同一個免疫分子的功能兩面性。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.027
（生命科學與醫學部、科研部）
